Важнейшим достижением онкологии стало изучение ангиогенеза — процесса новообразования сосудов опухоли. В отличие от нормальной сосудистой сети, которая быстро созревает и стабилизируется, кровеносные сосуды опухоли имеют структурные и функциональные аномалии. В этих сосудах нет перицитов — клеток, функционально связанных с сосудистым эндотелием и крайне важных для стабилизации и созревания сосудистых структур. Сосудистая сеть опухоли имеет хаотическую организацию, с извитостью и повышенной проницаемостью сосудов. Все эти аномалии формируют условия, благоприятные для роста опухоли. В июльском номере журнала «Nature biotechnology» группа исследователей медицинского факультета Гарвардского университета (Harvard University) сообщила о разработке орально принимаемого препарата для онкологических больных — лодамин (Lodamin). Он производится на основе наночастиц, улучшающих нацеливание активного ингредиента на поражённые клетки. Впервые за последний век врачи могут получить лекарственный препарат, который не действует на опухолевые клетки, а лишь опосредованно перекрывает им кислород в результате эффективного действия препаратов нового нанотехнологического поколения.В течение целого века медики не могли понять, почему операции, облучение и химиотерапия не помогают решить вопрос кардинально. И лишь недавнее открытие стволовых раковых клеток, которые находятся в покоящемся состоянии и не синтезируют ДНК, объяснило биологическую природу этой загадки. В то же время некоторые учёные чуть ли не полвека назад стали взывать к коллегам, пытаясь привлечь их внимание к тому, что главным для роста опухоли является ангиогенез (angiogenesis), или новообразование сосудов. Ангиогенез — строго регулируемый процесс, который сбалансирован действием ряда про- и антиангиогенных факторов. В патологических условиях ангиогенез приводит к формированию новой сосудистой сети там, где её раньше не было и быть не должно. Получив благодаря этой новой системе кровоснабжения доступ к кислороду и питательным веществам, опухоли начинают расти за пределы их первоначальных размеров и пускают метастазы. Главным героем эпопеи с ангиогенезом стал американский хирург Джуда Фолкман (Moses Judah Folkman, 1933–2008), который открыл ангиогенины — вещества, стимулирующие образование сосудов. В бессосудистых опухолях темпы клеточного роста равны темпам их гибели, поэтому опухоль остается в «спящем» состоянии до тех пор, пока в ней не начнётся рост кровеносных сосудов. Начало ангиогенеза («ангиогенное переключение») ведёт к формированию нового кровоснабжения и облегчает быстрый рост и метастазирование опухоли, ставшей благодаря этому активной. Исследования Фолкмана позволили создать ангиостатины — препараты, которые призваны останавливать рост сосудов. К сожалению, они оказались не столь эффективными, как на то надеялись врачи. Самый свежий пример — в Великобритании не утвердили препарат Аvаstin производства одного из американских фармацевтических гигантов. Однако этот препарат уже одобрен в США, его используют в комбинации с химиопрепаратами в качестве терапии при метастатической карциноме толстой и прямой кишки. Это первое одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) лекарственное средство, предназначенное для подавления ангиогенеза. Так или иначе, открытие опухолевого ангиогенеза подтолкнуло исследования в этой области. Было установлено, что опухоли передают сигналы о потребности в кровоснабжении путём секреции ростовых факторов, запускающих ангиогенез. В опухолевом ангиогенезе участвует много ростовых факторов, но ростовый фактор эндотелия сосудов (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) — самый мощный и доминирующий в этом процессе. Именно он и является прекрасной мишенью для терапевтического вмешательства. Он представляет собой белок, который выделяется клетками внутреннего слоя кровеносных сосудов (эндотелия). Его ген особенно активен в растущих сосудах и их ветвлениях. «Выключение» этого гена у мышей приводит к гибели мышат в утробе матери. Моноклональные антитела (МАТ) против данного белка, вырабатываемые клетками иммунной системы человека, подавляют опухолевый рост. Антитела представляют собой большие белковые молекулы, которые связываются, или «надеваются», подобно ножнам на острый клинок, на функциональные молекулы раковой клетки, тем самым лишая её жизнеспособности (процесс можно сравнить с подпиливанием кончиков рогов у быков, что в целях безопасности делают перед корридой). Учёные медицинского факультета Хельсинского университета (Helsingin yliopisto) под руководством ТомасаТаммелы (Tuomas Tammela) для подавления роста сосудов использовали не прямой «удар» с помощью моноклониальных антител, а несколько опосредованный, с помощью блокатора фермента. Данный фермент (гамма-секретаза) находится в оболочке клетки и способствует передаче сигнала о потребности в кровоснабжении. Использование блокатора позволило приостанавливает ветвление сосудов и образование опухолевой сосудистой сети. Тем же окольным путём решили пойти и специалисты медицинского факультета Гарвардского университета под руководством Джуда Фолкмана. Фолкман ещё в 1971 году выделил из грибков рода Аспергиллюс (Аspergillus fumigatus) вещество фумагиллин, имеющее довольно простое строение. C его помощью грибок подавляет деление защитных клеток растений, на которых паразитирует. Почти через 20 лет был синтезирован его аналог, получивший сокращенное название ТNР470. Считается, что препарат блокирует действие важного фермента эндотелиальных клеток (метионин-аминопептидазы) и одновременно активирует ген-«протектор», ответственный за синтез белка р53, защищающего наши клетки от «озлокачествления». В экспериментах ТNР470 подавлял деление эндотелиальных клеток пуповинной вены. Врачи с радостью «набросились» на ТNР, но он не оправдал надежд — дорог, ненадёжен, к тому же ТNР проникает в мозг, при этом резко ухудшая качество жизни пациентов. Однако группе исследователей медицинского факультета Гарвардского университета удалось разработать препарат лодамин (Lodamin), который преодолел все побочные свойства TNP. Лодамин производится на основе наночастиц, улучшающих нацеливание активного ингредиента на поражённые клетки. Исследователи упрятали TNP в надёжную капсулу, которая добирается до поражённого органа и там выпускает своё содержимое. Для этого капсула должна быть маленькой (отсюда нанометровый масштаб) и сделанной из какого-то полимерного материала. Для получения мицелл (маленькой полимерной непроницаемой ячейки) сначала получили сополимер известного биоматериала полимолочной кислоты (РLА), соединённой с монометокси — производным полиэтиленгликоля (mPEG). Этиленгликоль — известный растворитель красок, чернил и пасты для шариковыхручек
, он хорошо растворяется как в спирте и ацетоне, так и воде. Попадая в последнюю, он снижает точку её замерзания, то есть раствор превращается в антифриз.С помощью новейших нанотехнологий учёным удалось усовершенствовать препарат ТNР470. Они изменили его молекулу, прицепив к ней две полимерные цепочки. Опыты на мышах показали, что модифицированный препарат избирательно накапливается в опухолевых тканях и с большой силой бьёт по клеткам рака мозга, матки, молочной железы и других органов. Он не дает побочных эффектов и подходит для орального применения, поскольку хорошо выдерживает контакт с желудочным соком. Сополимер полимерных «версий» молочной кислоты и этиленгликоля образует в воде полые мицеллы путём самосборки, остаётся только добавить в раствор ТNР, и препарат готов. На это ушло, как видим, почти четыре десятка лет! Создатели препарата называют его амфифильным, то есть проявляющим сродство как кислотам, так и щелочам. Это даёт мицеллам возможность беспрепятственно пройти гидрохлорный барьер желудка, полость которого богата соляной кислотой. Лодамин оказывается защищенным и в кишечнике, что позволяет резко увеличить время его «жизни» в плазме крови и удешевляет его применение. К тому же препарат принимают орально, что не требует его введения внутривенно. Кровь «фильтруется» печенью, поэтому лодамин оказывается весьма эффективным против печеночных метастазов опухолей. Чрезмерно активные эндотелиальные клетки раковых сосудов интенсивно «поглощают» мицеллы путем эндоцитоза, буквально заглатывая их внутрь своей цитоплазмы. Ферменты последней «набрасываются» на молочную кислоту, переваривая заодно и этиленгликоль, в результате чего ТNР уже через 4–7 часов поступает в святая святых сосудистых клеток, убивая их. Лодамин прекрасно зарекомендовал себя при лечении опухолей желудочно-кишечного тракта, меланомы (онкологи знают, что это одна из самых «злых» опухолей), лёгких и лимфатических узлов с селезёнкой — пока, правда, у мышей. Но поскольку само действующее начало ТNР уже давно прошло утверждение, то есть надежда, что при клинических испытаниях результаты старых протоколов будут учтены, хотя это и не особенно ускорит внедрение нового препарата в онкологическую практику. И пусть при этом стволовые раковые клетки остаются живыми и «здоровыми». Врачам и их пациентам придётся научиться жить с ними «в мире». Нечто подобное происходит после трансплантации органов и тканей, когда люди вынуждены постоянно принимать препараты, блокирующие отторжение.
